任雷鳴 

      對(duì)天然藥物進(jìn)行深入的化學(xué)與生理活性的研究，從而發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床有用的原型藥物。長期以來，我國藥理學(xué)工作者通過多種途徑，開展中草藥有效成分的創(chuàng)新性研究，為擺脫我國中藥研究以仿制為主的被動(dòng)局面積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。 
      一、從天然產(chǎn)物活性成分研究中尋找原創(chuàng)性新藥 
      幾十年來，我國先后研制出70余種新藥廣泛應(yīng)用于臨床，其中舉世公認(rèn)的具有劃時(shí)代意義的藥物是麻黃素和青蒿素。近年來，從天然產(chǎn)物中研究開發(fā)新藥，最引人矚目的成果當(dāng)屬紫杉醇，該藥1992年批準(zhǔn)上市，作為治療卵巢癌的首選藥物獲得良好療效。目前用于臨床藥物的半數(shù)來自于天然產(chǎn)物或其衍生物。如對(duì)于嗎啡的深入研究，開發(fā)出了具有異喹啉類生物堿結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)痛藥，導(dǎo)致了鎮(zhèn)痛藥杜冷丁的發(fā)現(xiàn)。 
       二、充分利用現(xiàn)代制藥技術(shù)對(duì)新藥進(jìn)行二次開發(fā) 
對(duì)過去研究中取得的一些不太成熟的成果進(jìn)行系統(tǒng)的整理、分析和總結(jié)，選擇有潛力的苗頭進(jìn)行二次開發(fā)。將分離出的有效組分作為研究對(duì)象，進(jìn)一步將其分為亞組分甚至得到各單體化合物，分別開展各化合物的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究以及臨床試驗(yàn)研究，最終開發(fā)出具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型藥物。 
       三、鉆研經(jīng)典中醫(yī)藥理論發(fā)掘古方和驗(yàn)方 
      古方、驗(yàn)方通常是千百年來臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和祖國醫(yī)學(xué)家智慧的結(jié)晶。許多方劑的臨床療效確切，是我國的醫(yī)藥學(xué)寶庫，也是近代新藥研究的重要基礎(chǔ)。一是優(yōu)選中藥傳統(tǒng)古方和經(jīng)典方。運(yùn)用現(xiàn)代的化學(xué)、藥理方法將這些處方進(jìn)行拆方研究，結(jié)合以往臨床使用的經(jīng)驗(yàn)，確定其功能主治；改進(jìn)給藥劑型，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可研制出安全、有效、質(zhì)量可控的“古為今用”的新藥。二是名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方。很多名老中醫(yī)長年從事臨床治療工作，對(duì)某一種病或某幾種病的治療有特長、并積累了很多成功的經(jīng)驗(yàn)。少數(shù)人還具備自己獨(dú)特的見解，久而久之形成了一定的學(xué)術(shù)流派。這類處方的特點(diǎn)是臨床基礎(chǔ)較好，開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小，成功幾率高。但是，有一些名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)方來源于臨床實(shí)踐，有時(shí)難以用中醫(yī)理論闡述清楚，這就需借助藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床療效結(jié)果確定研究思路。三是醫(yī)院制劑。醫(yī)院制劑一般是針對(duì)臨床上的常見病、多發(fā)病或疑難病癥，由中醫(yī)名醫(yī)或集體擬定的處方，處方在長期的臨床應(yīng)用過程中反復(fù)修改。這類處方往往選題非常明確，有著較好的臨床實(shí)踐基礎(chǔ)。四是民族藥方。我國藥用植物資源豐富，又具有獨(dú)特的用藥經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過多方面的深入調(diào)查，確定藏藥植物品種有2600余種，動(dòng)物藥與礦物藥有400余種。內(nèi)蒙古區(qū)域內(nèi)的蒙藥材超過600種。這些民族藥也是我們新藥研究重要方向之一。五是為開發(fā)新藥專門擬定的處方。這類處方一般是針對(duì)市場需求或針對(duì)中成藥在治療某些疾病方面的空白或薄弱環(huán)節(jié)，由名老中醫(yī)或有經(jīng)驗(yàn)的臨床科研人員，根據(jù)中醫(yī)藥理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，確定其功能主治和適用癥選定的處方，一般是由有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下完成的，且有一定的臨床實(shí)踐基礎(chǔ)，但缺乏第一手的臨床資料，安全性與有效性尚待考慮。 
     四、通過中藥復(fù)方的有效部位研究提高中藥新藥研制水平 
     中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用，體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則；是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)中藥復(fù)方的有效部位能較好地顯示這種優(yōu)勢和特色。 
從化學(xué)的角度對(duì)有效中藥復(fù)方進(jìn)行研究和探討。復(fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且也與輔助成分有關(guān)。因此，越來越多的科研人員開始進(jìn)行所謂的多模式、多指標(biāo)控制體系的研究工作。化學(xué)模式識(shí)別被認(rèn)為是較理想的方法之一，用化學(xué)計(jì)量學(xué)的方法將化學(xué)數(shù)據(jù)陣與藥效學(xué)數(shù)據(jù)陣進(jìn)行整合分析，確定可用于復(fù)方質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)模式，并對(duì)未知樣本進(jìn)行識(shí)別。亦可采用直接實(shí)驗(yàn)方法對(duì)中藥復(fù)方全方進(jìn)行篩選和優(yōu)化，在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)域內(nèi)隨機(jī)模擬取點(diǎn)，結(jié)合藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，經(jīng)分析、整和、比較、評(píng)價(jià)等操作，最終確定“最優(yōu)”復(fù)方。 
     確定復(fù)方有效部位，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立復(fù)方量效關(guān)系，對(duì)有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復(fù)方化學(xué)研究的重點(diǎn)，也是探明中藥復(fù)方配伍規(guī)律、藥效作用機(jī)制的基礎(chǔ)。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進(jìn)、高效安全、體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的中藥新藥。 
     五、現(xiàn)代生物技術(shù)的應(yīng)用與中藥新藥研制 
     中醫(yī)藥學(xué)是我國在自然科學(xué)領(lǐng)域最有特色的學(xué)科之一，中藥現(xiàn)代化就是將傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，把中藥推向國際化。生物技術(shù)作為一種綜合了生命科學(xué)與多種現(xiàn)代科學(xué)理論與研究手段的高技術(shù)，在21世紀(jì)將對(duì)生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域產(chǎn)生十分深遠(yuǎn)的影響。在中藥新藥的研究領(lǐng)域中，以下幾個(gè)方面值得重視。 
     （一）生物技術(shù)在高質(zhì)量中藥天然藥物原料的研究生產(chǎn)及中藥材資源可持續(xù)利用中的應(yīng)用：生產(chǎn)具有國際競爭力的現(xiàn)代中藥，其前提是有高質(zhì)量的中藥原料。現(xiàn)代中藥必須嚴(yán)格保證所用的藥材原料無污染，農(nóng)藥殘留和重金屬含量在十分安全的范圍內(nèi)，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的含量穩(wěn)定、可靠并有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。我國中藥資源達(dá)1.2萬余種，這些中藥材中部分涉及到珍稀瀕危物種，因此對(duì)珍稀瀕危中藥材的挽救、保護(hù)與合理利用迫在眉睫。遷移珍稀瀕危動(dòng)、植物至飼養(yǎng)地和植物園是保存物種的重要方法，建立相應(yīng)的基因庫用于保存動(dòng)植物的基因，考察物種的變異具有重要意義。 
     （二）細(xì)胞工程技術(shù)為中藥人工資源的開發(fā)提供了有效途徑。作為中藥和天然藥物發(fā)揮藥效活性的物質(zhì)基礎(chǔ)，天然活性成分往往含量很低，而天然野生資源隨著藥物的開發(fā)利用儲(chǔ)存量不斷下降，其原料來源能否滿足批量化生產(chǎn)的需求，是所有天然創(chuàng)新藥物開發(fā)所面臨的重大難題，也是高水平中藥能否廣泛應(yīng)用并走向世界的瓶頸。因此，針對(duì)特定有效成分或組分生產(chǎn)的中藥人工資源開發(fā)生產(chǎn)技術(shù)引起了研究者的極大關(guān)注。為合理利用其資源，可利用生物技術(shù)的方法和手段進(jìn)行一些珍稀瀕危品種的快速繁殖，研究其在自然或人工控制條件下個(gè)體更新的速率及規(guī)律等，如石斛試管苗的快速繁殖。發(fā)酵工程利用生物細(xì)胞在人工條件下的快速增殖與次生代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，為人工資源的生產(chǎn)提供了技術(shù)平臺(tái)。 
     （三）酶工程是中藥活性成分生產(chǎn)追求的最佳技術(shù)手段之一。就療效確切的單一天然活性成分而言，能夠通過工業(yè)化生產(chǎn)獲得天然結(jié)構(gòu)復(fù)雜的單一產(chǎn)物是人們追求的目標(biāo)，但天然化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常有多個(gè)不對(duì)稱碳原子，合成難度較大或合成條件苛刻；而酶工程為這類成分的獲得提供了新的途徑。 
     （四）生物技術(shù)為提高中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)提供了新的實(shí)驗(yàn)方法。中藥材的質(zhì)量控制主要包括兩個(gè)方面的內(nèi)容，一是品種的控制，主要是解決真?zhèn)蔚膯栴}。二是中藥材的有效物質(zhì)是次生代謝產(chǎn)物，其積累主要與其合成關(guān)鍵酶的表達(dá)及表達(dá)量等有關(guān)。因此建立合理中藥材的生產(chǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)體系將對(duì)中藥現(xiàn)代化尤為重要。利用基因鑒別方法對(duì)了解和分析藥用動(dòng)（植）物的遺傳特性、基因與藥材產(chǎn)地、化合物積累的相關(guān)性等均具有重要意義。基因分子標(biāo)記技術(shù)在中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，使中藥材鑒定的方法從傳統(tǒng)的形態(tài)表征分析推進(jìn)到對(duì)生物遺傳物質(zhì)的分析。 
      （五）生物技術(shù)為中藥和天然藥物新藥研究與開發(fā)提供了新的工具和途徑。中藥新藥的研發(fā)是中藥現(xiàn)代化和國際化的關(guān)鍵，要研制符合國際標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的現(xiàn)代中藥，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)勢在必行。如采用生物芯片為中藥新藥分子水平的機(jī)制研究提供依據(jù)；生物轉(zhuǎn)化及生物組合化學(xué)為以天然活性成分為先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)新藥提供了新的思路與方法；生物技術(shù)為天然微量活性成分的生產(chǎn)提供了新的技術(shù)平臺(tái)；以及生物技術(shù)實(shí)現(xiàn)天然結(jié)構(gòu)復(fù)雜活性化合物的結(jié)構(gòu)修飾。 
      六、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)化是研制優(yōu)質(zhì)中藥新藥的保障 
      中藥制劑的化學(xué)成分復(fù)雜，有效成分難以確定，僅單方制劑亦為一多種成分的混合物，且中藥制劑是嚴(yán)格按中醫(yī)理論和用藥原則組方，十分強(qiáng)調(diào)整體效應(yīng)及各成分之間的協(xié)同作用，因此要求更嚴(yán)格和更先進(jìn)的分離分析手段進(jìn)行鑒別和含量測定。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代儀器分析技術(shù)在中藥質(zhì)量分析中大量應(yīng)用，為保證藥品質(zhì)量，發(fā)揮了作用。現(xiàn)就色譜技術(shù)在中藥質(zhì)量控制中的應(yīng)用歸納如下： 
      （一）毛細(xì)管電泳法(CE)。毛細(xì)管電泳法是近年發(fā)展起來的新技術(shù)，其原理是以高壓電場為驅(qū)動(dòng)力，以毛細(xì)管為分離通道，依據(jù)樣品中各組分之間電泳淌度或分配行為的差異而實(shí)現(xiàn)分離的液相分離技術(shù)。像采用毛細(xì)管區(qū)帶電泳(CZE)分離黃連中的小檗堿、巴馬汀和藥根堿等；采用膠束電動(dòng)毛細(xì)管電泳(MECC)分離測定大黃、蘆薈中的大黃素、大黃酸以及銀杏葉提取物中的蘆丁等黃酮成分；采用毛細(xì)管等速電泳(CITP)分離烏梅中檸檬酸和蘋果酸。由于毛細(xì)管電泳樣品用量少，柱效高，使中藥分析前處理簡化并有利多組分分析，毛細(xì)管電泳法對(duì)中藥分析有更廣泛的應(yīng)用前景。 
      （二）超臨界流體萃取-超臨界流體色譜法(SFE-SFC)。處于臨界溫度和臨界壓力以上狀態(tài)的物質(zhì)稱為超臨界流體，將其作為萃取劑稱SFE，將其作流動(dòng)相稱為SFC，SFE-SFC是一種兼有提取、濃縮、分離和檢測功能的二級(jí)分離分析方法。SFE具有省時(shí)、省力、取樣量少、萃取率高、選擇性可調(diào)等優(yōu)點(diǎn)，特別適用于中藥的預(yù)處理。SFC兼具有HPLC和GC的優(yōu)點(diǎn)，能分離分析難揮發(fā)、遇熱不穩(wěn)定、HPLC難檢測的物質(zhì)。像用SFC測定三七及云南白藥中的人參二醇、三醇的含量，中藥材馬藍(lán)、菘藍(lán)和蓼藍(lán)中靛玉紅的含量。 
      （三）高效液相色譜法(HPLC)。目前中藥分析研究報(bào)道中高效液相色譜法最為常用，許多文獻(xiàn)報(bào)道了HPLC法分離測定中藥中生物堿類、苷類、黃酮類、有機(jī)酸類、酚類、內(nèi)酯類等成分。如采用高效液相一二極管陣列檢測器分離檢測銀杏等葉中黃酮成分；用高效液相-蒸發(fā)激光散射檢測器測定銀杏葉提取物中內(nèi)酯的含量；茵陳蒿湯的HPLC三維圖分析；以及銀杏葉制劑中黃酮含量、清胃片中黃芩苷含量、紅豆杉中紫杉醇含量測定均獲得滿意結(jié)果，并具有良好的重現(xiàn)性和可操作性，其中不少收載于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 
      （四）氣相色譜法(GC)。氣相色譜法多用于中藥中揮發(fā)性成分如蒎烯、龍腦、芳樟醇、檸檬烯的測定，也有經(jīng)衍生化反應(yīng)后用于分析中藥的其他成分如生物堿類、脂肪類、內(nèi)酯類、酚類、糖類、動(dòng)物類藥物等。例如，名貴藥材麝香及其制劑的質(zhì)量控制；魚油、薏苡仁油等脂肪酸的分析；廣藿香中百秋李醇的含量測定等。隨著毛細(xì)管氣相色譜的發(fā)展及氣一質(zhì)聯(lián)用(GC-MS或GC-MSD)、氣一紅聯(lián)用(GC-FTIR)技術(shù)的應(yīng)用，不僅拓寬了氣相色譜技術(shù)的應(yīng)用范圍，另一方面通過圖譜得到更多的重要信息。 
      （五）薄層掃描法(TLCS)：薄層色譜法由于操作簡便、色譜結(jié)果直觀，并具有分離鑒定雙重功能，已成為中藥分析的常用手段。對(duì)于采用HPLC、GC稍難分析的、無揮發(fā)性、無紫外吸收的成分，TLCS能將其定性和定量。如抗腦衰膠囊及何首烏中大黃素的含量測定、參芪膠囊中三七皂甙R1的含量測定、銀杏葉制劑中萜類內(nèi)酯的含量測定等。但TLCS目前還存在某些缺陷值得深入研究。 
       此外，中藥生產(chǎn)的現(xiàn)代化工藝研究也取得了長足的進(jìn)步，如微波萃取、超臨界萃取、多級(jí)逆流萃取、超聲波萃取；分離技術(shù)中的層離技術(shù)、大孔吸附技術(shù)、凝膠分子篩選技術(shù)、模分離技術(shù)、超速離心技術(shù)；以及干燥技術(shù)中的噴霧干燥、冷凍干燥等。總之，中藥新藥的研究開發(fā)必須堅(jiān)持以中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法，開展中、西醫(yī)學(xué)和中、西藥學(xué)結(jié)合，多學(xué)科的滲透與協(xié)作，推行國際標(biāo)準(zhǔn)，走中藥新藥真正的創(chuàng)新之路。 
  
      

     作者簡介：任雷鳴，男，1956年6月出生，現(xiàn)任河北醫(yī)科大學(xué)副校級(jí)干部、藥理學(xué)教授、博士生導(dǎo)師、藥學(xué)院藥理學(xué)研究室主任。被聘為國家藥 
品審評(píng)中心專家、國家留學(xué)基金委評(píng)審專家《ActaPharmacol Sin》編委、《藥學(xué)學(xué)報(bào)》編委、《中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志》編委、《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》編委、國家教育部及衛(wèi)生部規(guī)劃教材《藥理學(xué)》（臨床醫(yī)學(xué)本科）編委及《藥理學(xué)》（藥學(xué) 本科）編委、河北省藥理學(xué)會(huì)副理事長。獲河北省省級(jí)有突出貢獻(xiàn)中青年專家和省級(jí)中青年骨干教師稱號(hào)。 
      主要從事自主神經(jīng)藥理學(xué)、心血管藥理學(xué)、中藥藥理學(xué)和新藥安全性評(píng)價(jià)研究工作，曾師從國際著名科學(xué)家、嘌呤能信號(hào)理論創(chuàng)始人Geoffrey Burnstock教授。迄今發(fā)表科研論文130篇，其中在SCI收錄期刊如J Pharmacol Exp Ther，Br J Pharmacol，Eur J Pharmacol，J Cardiovasc Pharmacol，J Auton Pharmacol，Neuropharmacol，Jpn J Pharmacol和Acta Pharmacol Sin等雜志全文刊載論文48篇。